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上(shang)海(hai)医学专家正在Nature发文：找(zhao)到引起缺血性卒中脑(nao)毁伤的“元凶”,研究,谷氨酸(suan),团队
正在大脑(nao)的神(shen)经元细胞中，存正在着一(yi)类能够(gou)或许探测浓度为(wei)纳摩尔级氢离子的超高灵敏度感受(shou)器，称为(wei)酸(suan)敏感离子通(tong)道（ASICs）。神(shen)经元细胞的ASICs通(tong)过酸(suan)感知广泛到场(chang)人类进修、恐惧记忆等(deng)心理历(li)程，也(ye)与脑(nao)卒中、慢性疼痛等(deng)疾病状况息息相干。
揭(jie)橥的论文。上(shang)海(hai)市第(di)六人民医院 供图
7月10日(ri)，上(shang)海(hai)交通(tong)大学医学院从属第(di)六人民医院殷善开、时海(hai)波教授团队以第(di)一(yi)作者、第(di)一(yi)通(tong)讯单元正在《自然》（Nature）杂志揭(jie)橥研究论文，初次提出经典神(shen)经递(di)质谷氨酸(suan)正向变构调节(jie)ASICs的焦点概念，认为(wei)谷氨酸(suan)通(tong)过促进ASICs的过度激活和开放加重(zhong)了缺血性脑(nao)毁伤。也(ye)就是说，ASICs是引起缺血性卒中脑(nao)毁伤的“元凶”，氢离子与谷氨酸(suan)是其左膀右臂和强无力的杀伤性“兵器”，一(yi)旦ASICs获得充足(zu)的“装备(bei)”，将造成(cheng)神(shen)经元细胞不可逆的毁伤和人类健康的严重(zhong)风险(xian)。
研究团队指出，近40年来的研究观点认为(wei)，经典神(shen)经递(di)质谷氨酸(suan)过度激活N-甲基-D-天冬(dong)氨酸(suan)受(shou)体（NMDAR）是造成(cheng)缺血性卒中脑(nao)毁伤的主要缘故原由。然而，愈来愈多(duo)针(zhen)对NMDAR举行拮抗(kang)的临床(chuang)试验显示，仅阻断NMDAR并没有显著改进卒中患者的神(shen)经功(gong)效，甚至引发了一(yi)系(xi)列精神(shen)病症，甚至患者的逝(shi)世(shi)亡，表明NMDAR可能其实(shi)不得当作为(wei)缺血性卒中的医治靶(ba)点。
此次研究揭(jie)示了一(yi)种完整区分于经典谷氨酸(suan)-NMDAR奇特的谷氨酸(suan)-ASICs结合形式，并证明该(gai)结合形式可导致神(shen)经元细胞强烈的不可逆毁伤和逝(shi)世(shi)亡效应，这意味着，ASICs具有成(cheng)为(wei)医治缺血性卒中新(xin)靶(ba)点的潜(qian)正在价值，排除谷氨酸(suan)-ASICs结合或许能够(gou)或许加重(zhong)缺血性卒中患者的脑(nao)神(shen)经细胞毁伤，改进卒中患者神(shen)经功(gong)效预后。
最后，研究团队正在体缺血性卒中模型研究数据(ju)显示，与野(ye)生型模型小鼠比(bi)拟，ASICs基因缺失小鼠的脑(nao)梗逝(shi)世(shi)体积减(jian)小了60%。一(yi)系(xi)列细胞逝(shi)世(shi)亡实(shi)验也(ye)证明，pH为(wei)6.5-7.0，非缺血焦点区脑(nao)组织的pH值的弱酸(suan)性环境中，谷氨酸(suan)促进ASICs而非传统认为(wei)的NMDAR活性施展最强的神(shen)经毁伤作用，进一(yi)步表明对于缺血性卒中个体，大脑(nao)酸(suan)感知是一(yi)个隐藏的风险(xian)因素。
现在，尚在理想的间接靶(ba)向离子通(tong)道医治缺血性卒中的神(shen)经保护药物上(shang)市。那(na)么，是否能够(gou)行使(shi)小份子药物阻止谷氨酸(suan)与ASICs的结合以达到加重(zhong)缺血性卒中脑(nao)毁伤的目的呢？
为(wei)了回(hui)覆这一(yi)成(cheng)绩，研究职员起首联想到，既然与谷氨酸(suan)化学结构类似的小份子能够(gou)促进ASICs活性，或许存正在削弱ASICs活性的小份子。因此，研究团队行使(shi)计算(suan)机摹拟和高通(tong)量虚拟筛选、基因定(ding)点突变和细胞电心理等(deng)技术，揭(jie)示了ASICs细胞外结构域中存正在的谷氨酸(suan)结合口(kou)袋，定(ding)向筛选获得了一(yi)种小份子化合物LK-2，该(gai)小份子化合物可与谷氨酸(suan)“抢夺”该(gai)结合口(kou)袋，从而阻止谷氨酸(suan)与ASICs结合。
缺血性脑(nao)卒中已成(cheng)为(wei)影响我国国民健康最主要的疾病之一(yi)，研究团队的这一(yi)发明，或可为(wei)早期干涉干与缺血性脑(nao)毁伤提供药物医治新(xin)偏(pian)向。
殷善开、时海(hai)波教授为(wei)论文的配合通(tong)讯作者，赖轲博(bo)士后、刘珍齐博(bo)士为(wei)配合第(di)一(yi)作者。该(gai)研究获得加拿大多(duo)伦多(duo)病童研究所和多(duo)伦多(duo)大学的迷信家、上(shang)海(hai)交通(tong)大学医学院松(song)江(jiang)研究院徐天乐教授及(ji)团队的齐昕博(bo)士、卢(lu)剑飞博(bo)士和先(xian)声药业（南京）无限公司相干研究职员的鼎(ding)力大举支持和帮(bang)助(zhu)。本研究由国度自然迷信基金重(zhong)点项目、重(zhong)点国际合作项目及(ji)青(qing)年项目等(deng)帮(bang)助(zhu)。